Als Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) werden Enzyme bezeichnet, die Isocitrat (Salze der Isocitronensäure) in den Metaboliten α-Ketoglutarat (α-KG) umwandeln. Das durch IDH erzeugte α-KG wird für die Regulation der DNS-/Histon-Methylierung und der Genexpression benötigt und beeinflusst so auch die Fähigkeit zur Ausdifferenzierung der Zelle.1 Man unterscheidet IDH in die Unterarten IDH1 und IDH2.
IDH1-Mutation
Kommt es zur Mutation des IDH1-Enzyms (mIDH1), wird das durch IDH gebildete α-Ketoglutarat (α-KG) in den Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat (2-HG) umgewandelt.2,3 Die in der Folge ausgelösten Prozesse bildet die nachstehende Darstellung ab.
IDH führt zur Bildung von α-Ketoglutarat. mIDH1 wandelt α-KG in 2-HG um.2,3
2-HG hemmt DNS- und Histon-modifizierende Enzyme.4
Die DNS und Histone werden dadurch hypermethyliert, was die Expression von Genen der Zell-Differenzierung moduliert.4,5,6
Diese Veränderungen führen zu einer Blockade der Differenzierung der Zelle.4,6,7
Eine IDH1-Mutation kommt bei verschiedenen hämatologischen und soliden Neoplasien vor.1,8 Während normale Zellen einen Prozess der Reifung durchlaufen, blockiert mIDH1 die Ausdifferenzierung der Zelle, was zu einer Akkumulation von unreifen Zellen und zur Tumorbildung führen kann.
Bei folgenden Tumoren kann eine IDH1-Mutation festgestellt werden:
• Akute myeloische Leukämie (AML): etwa 10% der Patientinnen und Patienten9,10
• Cholangiozelluläres Karzinom (CCA): etwa 14% der Patientinnen und Patienten11,12,13
IDH1-Testung und Therapien
Die molekulare Testung kann helfen, Patientinnen und Patienten mit einer IDH1-Mutation zu identifizieren. Der Nachweis einer mIDH1 ist bei hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren wichtig, um potenzielle zielgerichtete Therapien einsetzen zu können.
Akute myeloische Leukämie (AML)
Bei 6–10% der AML-Patientinnen und -Patienten können Mutationen im Codon R132 von IDH1 gefunden werden. Diese Mutationen können mittels PCR-Technologie zuverlässig nachgewiesen werden.14
Liegt eine AML mit IDH1-Mutation vor, besteht die Möglichkeit einer zielgerichteten Behandlung in der Erstlinie.
Cholangiozelluläres Karzinom (CCA)
In nationalen und internationalen Leitlinien zum CCA wird empfohlen, eine molekulare Testung direkt bei Diagnosestellung durchzuführen.15,16
Anhand einer solchen Testung lassen sich auch IDH1-Mutationen nachweisen.
Wird bei Diagnose eines CCA eine IDH1-Mutation festgestellt, besteht in der Zweitlinie die Option zur zielgerichteten Therapie.
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Referenzen
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16. Vogel A et al. ESMO Guidelines Commitee. Ann Oncol. 2023 Feb;34(2):127-140. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.506. Epub 2022 Nov 10. PMID: 36372281.